Presidente
Andrea Giacomelli

Vice Presidente
Aldo Besozzi

Segretario
Enrico Rossetti

Tesoriere
Fabrizio Sandias

Consigliere
Bettuzzi Marcello

Consulenti
Scientifici
Elisabetta Buscarini
Cesare Danesino

Sede Legale:
Studio Associato
Cremonesi-Gelati
Via San Giovanni 38
29100 Piacenza
Tel. 3497181943

NEWSLETTER N° 1 Maggio 2018

Il Presidente

Il PresidenteLa prevalenza dell’HHT nella popolazione mondiale è stimata intorno 1 – 2 casi su 10.000 persone.
Anche se negli ultimi anni sono stati fatti molti progressi, l’HHT spesso viene diagnosticata tardi e solo a causa delle complicazioni. E anche quando viene individuata, non sempre si sa bene cosa fare.
Le istituzioni sanitarie hanno poche risorse per le malattie rare. I dottori, generici e specialisti sono impegnati ogni giorno in mille altre cose molto più frequenti e quindi le conoscono poco.
Invece i pazienti hanno bisogno di cure adeguate e soprattutto di una diagnosi e uno screening precoce, per evitare le complicazioni gravi delle manifestazioni trascurate.
Spesso i pazienti stessi conoscono poco la loro malattia e ne sottovalutano conseguenze e rischi per sé e per i propri cari. Invece dovrebbero essere ben informati per collaborare con i dottori e le istituzioni sanitarie alla cura migliore.
Il compito delle associazioni dei pazienti è proprio questo:

–          informare pazienti, dottori, istituzioni sanitarie, opinione pubblica;
–          formare i pazienti, i loro familiari e gli operatori sanitari;
–          rendere i pazienti capaci di scambiare esperienze e aiutarsi a vicenda;
–          stimolare e sostenere i luoghi di cura e la ricerca clinica e genetica.

Nei 18 anni della sua attività, La “Fondazione Onilde Carini” per l’HHT ha sempre perseguito questi scopi con un programma ben definito e strutturato:
1. Una stretta partnership con due centri di eccellenza del Sistema sanitario e una rete di centri esperta di HHT, che tratta adeguatamente i pazienti, collabora e scambia esperienze. Vale a dire: offerta di cura, formazione, supporto alla ricerca.
3. Un meeting annuale dei pazienti rivolto ai malati, ai loro familiari e agli operatori sanitari. Quest’anno abbiamo avuto 120 partecipanti di cui circa 40 operatori sanitari.
4. Un sito web sempre più aggiornato facilmente utilizzabile e ricco di informazioni e la produzione di materiali divulgativi.
5. La partecipazione in ambito nazionale e internazionale a istituzioni, iniziative ed eventi che promuovono la solidarietà e la conoscenza delle malattie rare.
In questa edizione della newsletter desideriamo portare all’attenzione dei nostri associati e sostenitori l’impegno dell’associazione nel promuovere l’attenzione per la nostra condizione nel campo medico e nella ricerca.

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Dona il 5×1000 alla tua Associazione.
Ogni anno grazie al tuo contributo e alla tua quota associativa riusciamo a fare molte cose nella ricerca e nell’attiva di sensibilizzazione all’esistenza della malattia rara HHT.

CONTRIBUTI AD ATTIVITA’ CLINICHE E DI RICERCA

image007Il consiglio Direttivo del 24 febbraio 2018 ha stabilito, come di consueto, di destinare gran parte dei proventi del 5×1000 all’attività dei Centri di riferimento HHT di Crema e di Pavia, con i quali manteniamo una collaborazione fondamentale sia nell’ambito dello studio e della ricerca, nell’assistenza diretta delle singole persone.

Il contributo all’Unità di Biologia Generale e Genetica Medica dell’Università di Pavia è andato a sostegno
del progetto “Telangectasia Emorragica Ereditaria (HHT o ROW): studio dei microRNA nel plasma dei Pazienti per l’individuazione di Biomarkers e nuovi target terapeutici”, in corso presso il Dipartimento di Medicina Molecolare: responsabile della ricerca: prof.ssa Carla Olivieri.
E’ uno studio molto importante perché potrebbe portare aiutare a capire meglio i meccanismi di sviluppo della malattia e alla diagnosi precoce delle complicanze.
Di seguito riportiamo una breve sintesi del lavoro che gentilmente la Dott.ssa Olivieri ci ha inviato.

La grande maggioranza (circa 85%) dei pazienti HHT è portatore di una mutazione nei geni ENG e ACVRL1; il 2-3% presenta mutazioni in MADH4, e le mutazioni in GDF2 sono state descritte solo in poche famiglie. Tuttavia, il meccanismo patogenetico alla base della malattia non è stato ancora compreso pienamente.
I microRNA (miRNA) sono delle piccole molecole di 21-22 pb di RNA a singola elica, coinvolte nei processi di regolazione dell’espressione genica. Nel 2008, i miRNA sono stati osservati per la prima volta anche nei fluidi biologici, quali plasma e urine, e classificati come “miRNA circolanti”. Tali miRNA circolanti si stanno rivelando un’ottima classe di biomarker in associazione a diversi tipi di patologie. Finora, lo studio dei miRNA circolanti nell’HHT non è stato approfondito; pertanto lo scopo del presente progetto è quello di analizzare l’espressione dei miRNA circolanti nel plasma dei pazienti affetti da HHT. Infatti, qualora dovessimo trovare delle differenze tra i pazienti e i controlli, queste ci aiuterebbero a:
– Comprendere meglio i meccanismi che portano allo svilupparsi della malattia;
– Identificare della classi di miRNA che possano essere usati come marcatori per la diagnosi precoce di alcune complicanze della malattia;
– Identificare dei miRNA che possano essere usati come target terapeutici per la terapia di alcune complicanze della malattia.

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Biogenesi dei miRNA (da Guay & Regazzi, Nature Reviews Endocrinology volume 9, pages 513–521 (2013) doi:10.1038/nrendo.2013.86)

Nel primo anno del progetto sono stati reclutati 10 Pazienti HHT (5 con mutazione in ACVRL1 e 5 con mutazione in ENG) e 5 volontari sani per effettuare la fase preliminare dello studio. Durante il secondo anno di progetto, è stata portata a termine la fase preliminare, che ha consentito di individuare tra i 752 miRNA circolanti analizzati, una lista di 19 miRNA differenzialmente espressi nei pazienti rispetto ai controlli. Una successiva analisi in silico ha confermato che questi miRNA posso in effetti rappresentare un importante oggetto di studio nell’HHT sia per una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici che portano alla malattia, sia perché alcune di queste molecole mostrano di essere differenzialmente espresse nei Pazienti con PAVMs rispetto ai Pazienti senza PAVMs ed i gruppi di controllo. Quindi potrebbero rappresentare degli importanti marcatori di alcune complicanze dell’HHT.
I prossimi obiettivi del progetto riguardano:
– La validazione dei dati preliminari sugli stessi 15 pazienti tramite l’utilizzo di una tecnica più specifica e sensibile;
– Continuare l’arruolamento dei pazienti per poter poi confermare i dati ottenuti su un campione di popolazione HHT più grande e rappresentativo.

Un analogo contributo è stato riconosciuto dal CD dell’associazione all’Unità Operativa di Gastroenterologia dell’Ospedale Maggiore di Crema, Centro di riferimento per l’HHT della Rete Nazionale Malattie Rare, per l’attività di definizione diagnostica e di screening a supporto delle persone con HHT, per l’attività di raccolta dei dati riguardanti la malattia, per il coordinamento scientifico ed in particolare per un progetto di interscambio con con gli altri centri di riferimento, che prevede periodi di stage presso centri HHT internazionali, con scambio di esperienze, training e retraining su attività diagnostiche, e terapeutiche specifiche alla presa in carico dell’HHT e delle sue complicazioni.

TESI DI LAUREA

image011Presso l’Unità di Biologia Generale e Genetica Medica del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università di Pavia, sotto la supervisione del Prof. Danesino e della Prof.ssa Olivieri, sono in corso di elaborazione due tesi di laurea che riguardano due aspetti molto specifici dell’HHT. Anche questo dimostra l’accresciuta attenzione per l’HHT anche sul piano formativo e didattico.

Tesi di Laurea in Medicina e Chirurgia (Harvey: CdL in lingua inglese): Analisi delle comorbidità nei Pazienti HHT.
Oggetto della tesi è la revisione dei dati clinici raccolti presso l’Unità di Biologia Generale e Genetica Medica in oltre 500 famiglie. Tale revisione ha lo scopo di verificare se alcune patologie abbiano una incidenza maggiore nei Pazienti HHT rispetto alla popolazione generale. Vengono presi in considerazione, in particolare, le patologie tumorali, la ipertensione polmonare, la malattia di Crohn.

Tesi di Laurea in Biotecnologie Mediche e Farmaceutiche (Laurea Magistrale): studio dei polimorfismi di MMP3 e 1.
Oggetto della tesi è di valutare in una popolazione di 75 Pazienti con HHT, a mutazione nota, la distribuzione di alcuni polimorfismi presenti nei geni che codificano per le metallo proteinasi 3 e 1 e che ne influenzano il livello di produzione.  Lo scopo è di valutare se esista una differenza nella distribuzione di tali polimorfismi rispetto alla popolazione generale, alla ricerca di individuare marcatori genetici che possano correlare con le diverse manifestazioni cliniche. Le metallo proteinasi hanno un ruolo nel rimodellamento della matrice extracellulare ed è noto il loro coinvolgimento nell’angiogenesi.

Presso l’UOC Gastroenterologia ed Endoscopia digestiva – Centro di Riferimento HHT dell’Ospedale Maggiore di Crema è in corso Tesi di Laurea in Scienze dell’alimentazione  (Laurea Magistrale): Importanza dell’alimentazione nella teleangiectasia emorragica ereditaria.
Oggetto della tesi è valutare se le persone con HHT assumono un’alimentazione corretta, che dovrebbe rappresentare una fonte di nutrienti indispensabili a compensare le perdite emorragiche ed evitare/migliorare l’anemia da perdita con carenza di ferro tipica della condizione.

BORSA DI STUDIO EDA BERGER VIDALE

borsa_di_studio_2018Quest’anno la borsa di studio EDA BERGER VIDALE giunge alla quarta edizione. E’ un’iniziativa che il Consiglio Direttivo ha voluto per destinare i fondi della donazione della Sig.ra Eda Berger Vidale, co-fondatrice dell’associazione, a progetti di ricerca. E’ rivolta a giovani ricercatori: un investimento per il futuro che ha già prodotto risultati di tutto rilievo, come riassumiamo di seguito.

Edizione 2015

image014L’edizione 2015 della borsa di studio fu attributa al Dott. Peano per uno studio sul trattamento delle malformazioni arterovenose polmonari svolto presso la S.C. di Radiologia dell’Ospedale S. Croce e Carle di Cuneo diretto dal Dott. Maurizio Grosso.
Il lavoro svolto dal Dott. Peano in 18 mesi grazie alla borsa di studio ha consentito di creare un database aggiornato dei pazienti trattati con embolizzazione delle MAV polmonari, con un notevole numero di dati riguardanti sia i pazienti che l’intervento.
Nei 13 anni precedenti erano stati trattati più di 100 pazienti con più di 140 interventi; durante tali procedure sono state trattate più di 290 MAV; di queste più di 80 sono state embolizzate tramite Amplatzer Plug tipo IV.
Nello studio si è evidenziato come l’utilizzo di Amplater abbia progressivamente sostituito le spirali metalliche, riducendo il tempo di procedura e l’esposizione radiologica del paziente, senza influenzare minimamente il risultato finale ovvero l’embolizzazione. Questo tipo di device è risultato efficace nell’embolizzazione e anche nella prevenzione dei casi di recidiva.
I risultati dello studio sono stati pubblicati e presentati in numerosi congressi nazionali e internazionali, suscitando sempre notevole interesse per l’importanza dei dati riportati e anche per la rilevanza della borsa di studio che ha reso possibile la loro evidenza.

Edizione 2016

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Nel 2016 la borsa di studio fu assegnata alla Dott.ssa Plumitallo per un progetto di ricerca dal titolo: Teleangectasia Emorragia Ereditaria: distribuzione delle mutazioni a carico dei geni ENG e ACVRL1 nelle famiglie italiane

Responsabile della ricerca: Dott.ssa Carla Olivieri

L’HHT è una malattia genetica rara con un’incidenza mondiale di 1:5000-8000.
Ad oggi sono stati descritti quattro geni causativi della malattia:
1. ENG, codificante Endoglina, correlato all’HHT di tipo 1;
2. ACVRL1, codificante ALK1, correlato all’HHT di tipo 2;
3. GDF2, codificante BMP9, correlato ad una sindrome HHT-like;
4. MADH4, codificante SMAD4, correlato ad una sindrome caratterizzata dalla presenza della poliposi giovanile in associazione all’HHT.
Circa l’85% dei pazienti HHT è portatore di una mutazione a carico del gene ENG o ACVRL1, mentre solo il 2-3% presenta mutazioni in MADH4, e le mutazioni in GDF2 sono state descritte solo in poche famiglie. Le mutazioni hanno carattere familiare, ovvero difficilmente due famiglie non imparentate tra loro presentano la stessa mutazione causativa della malattia. La popolazione Italiana mostra un distribuzione delle mutazioni nei due geni caratteristica, con una maggiore presenza di mutazioni in ACVRL1 rispetto ad ENG (Olivieri et al., 2007).

Scopo del progetto
Considerate le conoscenze attuali relative alla manifestazione dell’HHT nella popolazione mondiale, questo progetto si basa su un’analisi retrospettiva della popolazione HHT italiana, con i seguenti obiettivi:
1. descrivere la distribuzione delle mutazioni dei geni ENG e ACVRL1;
2. valutare se le mutazioni caratterizzano una sola famiglia o se sono presenti in più famiglie. In quest’ultimo caso valutare se le famiglie hanno la stessa origine geografica e quindi capire se possano essere imparentate tra di loro;
3. valutare se sono presenti delle mutazioni de novo e con quale frequenza;
4. valutare le dimensioni delle singole famiglie per verificare se alcune delle mutazioni da noi identificate possano ridurre la capacità riproduttiva.

Sviluppo del progetto
Il progetto inizierà con l’analisi dei dati delle famiglie italiane per le quali è stata identificata la mutazione causativa della malattia. Le famiglie verranno suddivise in gruppi sulla base della mutazione e per ciascuna di esse sarà presa in considerazione l’origine geografica. In questo modo si identificheranno di mutazioni, e se sono presenti famiglie non imparentate che condividono la stessa mutazione. L’analisi dei dati proseguirà considerando se vi sia un’ereditarietà di origine materna o paterna, o se la mutazione sia de novo. Per ciascuna famiglia verrà considerato il numero di fratelli affetti e non affetti.

Il punto di forza del progetto era quello di ottenere una visione sulla presenza della Teleangectasia Emorragica Ereditaria in Italia e informazioni utili per la consulenza genetica.
Infatti, ad oggi, in letteratura non sono presenti queste informazioni sulla popolazione italiana.

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Nello schema, è rappresentata la distribuzione delle mutazioni nei Casi Indice delle nostre famiglie. In blu, le mutazioni trovate nel gene ACVRL1, in rosso le mutazioni trovate in ENG. NF: not found. Troviamo 247 mutazioni in ACVRL1, 128 in ENG per un totale di 375 mutazioni in 391 Pazienti testati . La percentuale di Pazienti per cui non è stato possibile identificare un mutazione causativa è sovrapponibile ai dati di letteratura.

NdR: Il lavoro di raccolta dei dati sulle famiglie HHT e lo studio delle mutazioni causative nei geni ENG ed ACVRL1, iniziato dalla Dott.ssa Olivieri nel 2007, continua tuttora e il lavoro della Dssa Plumitallo contribuisce alla sua continuità.

Edizione 2017

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L’edizione della borsa di studio del 2017 fu assegnata al Gruppo di ricerca composto da
Dott. Saverio Alicante, gastroenterologo; Dott.ssa Federica Cavalcoli, gastroenterologa; Dott.ssa Irene Aglaia Matelloni, nutrizionista; Dott.ssa Francesca Catalano , farmacista.
Responsabile: Dott.ssa Elisabetta Buscarini

Per un progetto dal titolo:
“Valutazione del comportamento alimentare nei soggetti italiani con Teleangectasia Emorragia Ereditaria”

Per le persone con HHT l’alimentazione dovrebbe rappresentare una fonte di nutrienti indispensabili a compensare le perdite emorragiche ed evitare/migliorare l’anemia da perdita con carenza di ferro tipica della condizione. Esistono scarsi dati sull’influenza della dieta sulle manifestazioni della teleangiectasia emorragica ereditaria (HHT) ed in particolare sulle epistassi, che possono portare alla anemia con carenza di ferro e ad un impatto negativo sulla qualità di vita. Alcune valutazioni dietetiche suggeriscono che molti pazienti con HHT non assumono la razione dietetica raccomandata (RDA) per il ferro e possono modificare spontaneamente la loro dieta per evitare alimenti considerati precipitanti. D’altra parte ci sono molte prove che dimostrano che le scelte alimentari ottimizzano la salute e il benessere nella popolazione generale.

Lo studio si propone quindi di:
1) Valutare se le persone con HHT manipolano attivamente la loro dieta, in particolare per soddisfare i requisiti consigliati di assunzione di ferro e / o migliorare le epistassi.
2) Fornire ai soggetti con HHT informazione ed educazione sulla corretta alimentazione per migliorare la condizione di carenza di ferro cronica.

Sviluppo del progetto:
I pazienti HHT saranno valutati sulla loro assunzione di cibo quotidiana utilizzando un questionario sulla frequenza alimentare (FFQ) e un diario alimentare di 7 giorni. Le epistassi verranno valutate somministrando griglia di autovalutazione. I dati bioumorali, in particolare emoglobina, ferro, ferritina e parametri nutrizionali verranno valutati.
La valutazione verrà proposta sia a pazienti afferenti al Centro di Riferimento HHT di Crema per diagnosi, trattamento o sorveglianza, sia ai loro famigliari affetti da HHT, sia ai soggetti valutati in passato presso il Centro di Crema inviando i questionari per posta elettronica. I risultati dei questionari verranno infine valutati.

Anche sulla base dei risultati dell’analisi dei dati, verrà preparato opuscolo informativo/educativo per i soggetti con HHT, contenente raccomandazioni alimentari, dedicate in particolare alla gestione corretta dell’anemia da perdita cronica. Inoltre tale opuscolo includerà anche l’elenco dei preparati farmacologici disponibili per la correzione della carenza di ferro con note esplicative sul loro utilizzo e sulle loro proprietà farmacologiche.

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Il gruppo di ricerca dello studio IRONIA (IRON Intake & Anemia) del Centro HHT di Crema

CIAK HHT

image027La nostra Associazione ha partecipato al concorso Uno Sguardo Raro – The Rare Disease International Film Festival 2018 per tipologie di video sulle malattie rare, presentando un cortometraggio di Aldo Besozzi “Un amico importante” e un filmato di Paolo Federici  “Chi si prende cura di te?” .

Due opere di particolare creatività che riteniamo riescano sicuramente nel loro intento a sensibilizzare lo spettatore sull’esistenza delle malattie rare.
Sabato 10 febbraio presso la Casa del Cinema di Roma Largo Marcello Mastroianni, le opere finaliste sono state proposte al pubblico e il video di Paolo Federici “Chi si prende cura di te?” è entrato tra le prime tre posizioni nella categoria Spot.

Chi si prende cura di te
CHI SI PRENDE CURA DI TE di Paolo Federici

Un amico importante
UN AMICO IMPORTANTE di Aldo Besozzi

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Il gruppo dei partecipanti alla 12° Conferenza Internazionale HHT

La riunione internazionale, che ogni due anni vede la partecipazione degli scienziati che si occupano di HHT e delle rappresentative delle associazioni dei pazienti, si è tenuta a di Dubrovnik del giugno scorso.
E’ la riunione più importante, perché consente di confrontare le esperienze e le nuove acquisizioni dei centri di riferimento di tutto il mondo.

image020I membri del comitato scientifico internazionale HHT

Sono stati riportati alcuni spunti di sicuro interesse.
Si è parlato del rapporto fra stili di vita, alimentazione, manifestazioni sintomi (epistassi in particolare). La necessità di integrale la carenza di ferro, ma anche alimenti che possono favorire o ridurre le emorragie… suggestioni che meritano attenzione e approfondimento.
Qualche chiarezza in più riguardo ai trattamenti farmacologici: scarsa o nessuna efficacia di alcuni farmaci noti, ma anche recenti, utilizzati localmente, anche come spray, per il controllo delle epistassi; cautela per i nuovi farmaci biologici che sono attivi sul controllo dell’angiogenesi, ma gravati da seri effetti avversi e da utilizzare solo in casi particolari e in centri altamente specializzati.
Una novità che viene dai progressi dalle tecniche genetiche e l’ipotesi di studi sperimentali per una terapia genica su animali: poco più che ipotesi che richiederanno comunque tempi molto lunghi anche per definirne la fattibilità.
Con soddisfazione sottolineo l’importante riconoscimento attribuito alla Dott.ssa Plumitallo e all’Unità di Biologia Generale e Genetica Medica del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università di Pavia per il già citato lavoro “Telangectasia Emorragica Ereditaria (HHT o ROW): studio dei microRNA nel plasma dei Pazienti per l’individuazione di Biomarkers e nuovi target terapeutici” vincitore del primo premio come migliore abstract e poster presentati.

La dott.ssa Buscarini insieme alla dott.ssa Dupuis Girod di Lyon ha tenuto un simposio sulla gestione clinica delle malformazioni vascolari del fegato : che fare quando si complicano? L’insieme dei dati disponibili in letteratura è stato esaminato e le scelte terapeutiche oggi considerate preferibili sono state discusse, con una priorità per il trapianto di fegato nei soggetti al di sotto dei 65 anni, quando i trattamenti di prima linea falliscono.

image022Gli ERN (Reti Europee di riferimento per le malattie rare) hanno compiuto il loro primo anno di vita!  Anche l’ERN dedicato alle malattie vascolari  VASCERN a cui gli ERN per l’HHT appartengono ha lavorato tanto , ed il VASCERN-HHT ….ancora di più!  Le tre coordinatrici europee sono Claire Shovlin (Chair) del Centro HHT di Londra, Sophie Dupuis Girod del Centro HHT di Lyon e Elisabetta Buscarini del Centro HHT di Crema (co-Chairs) ; appartengono a questo gruppo anche i centri  olandese, danese,  tedesco e quelli di Pavia e Bari . Nella pagina seguente il riassunto in inglese (siamo Europei!) di tutte le attività svolte ; solo per citarne alcune : 11 casi clinici discussi nelle conferenze telefoniche mensili ; delineazione del percorso di diagnosi per l’HHT;  attività di registro delle complicanze legate all’uso di farmaci in HHT; esito dell’attività dei centri di riferimento; elaborazione delle priorità di ricerca; video educazionali; simposi educazionali ; e tanto altro…

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image041Se io potrò impedire a un cuore di spezzarsi non avrò vissuto invano.
Se allevierò il dolore di una vita o guarirò una pena o aiuterò un pettirosso caduto a rientrare nel nido non avrò vissuto invano.

(Emily Dickinson)

ARRIVEDERCI ALLA 18° RIUNIONE NAZIONALE HHT a CREMA
il 6 OTTOBRE 2018