Le prime linee guide internazionali furono sviluppate dal 2006 e pubblicate nel 2011; le seconde sono state definite nella convenzione internazionale di fine novembre 2019 a Toronto. Sono stati trattati in particolare alcuni aspetti più richiesti dalla comunità internazionale dei pazienti.

GESTIRE LE EPISTASSI
È stato delineato meglio il percorso che il paziente deve seguire: importante è il concetto di gradualità degli interventi.
La linea di base resta una buona manutenzione del naso e gli unguenti nasali per proteggere la mucosa (a questo tema, negli anni scorsi, la nostra associazione ha dedicato un opuscolo).

Il secondo livello riguarda l’utilizzo di ac. Tranexamico per via orale, che ha un ottimo bilancio costo/beneficio; e soprattutto dà scarsi effetti collaterali.
Il terzo livello è costituito dalle terapie ablative: laser, radiofrequenze, etc. L’efficacia di queste metodiche è però temporanea e sussiste il rischio di perforazione del setto.
L’ultimo gradino, come ultima scelta, sono trattamenti importanti da soppesare e discutere con i pazienti: chiusura delle narici, setto-dermoplastica oppure utilizzo di farmaci antiangiogenici come Bevacizumab e talidomide.
Digestive system. Computer artwork of a male torso and the digestive system.

TUBO DIGERENTE E HHT
Il sanguinamento digestivo interessa il 15 – 33% dei soggetti HHT. Si può manifestare con un sanguinamento cronico, che colpisce prevalentemente la 5a – 6a decade di vita e si evidenzia in genere con una anemia sideropenica non motivata dalle epistassi. Il sanguinamento può essere anche acuto con le caratteristiche cliniche dell’emorragia digestiva.
In queste linee guida viene definita gradazione del sanguinamento digestivo:
Minimo: mantiene adeguati livelli di emoglobina con ferro per bocca;
Moderato: mantiene livelli adeguati di emoglobina con infusioni IV di ferro;
Severo: non mantiene adeguati livelli di emoglobina con ferro IV e richiede trasfusioni.
I livelli si intendono adeguati alle esigenze della persona, non ai valori di riferimento del laboratorio.

Diagnostica
Per ricercare le teleangiectasie nel tubo digerente in HHT si procede prima di tutto con l’esofagogastroduodenoscopia (EGDS); videocapsula e/o enteroscopia solo se l’EGDS è negativa). In una minoranza dei casi può essere necessario ricorrere a colonscopia, angiografia, TAC, RNM, stratigrafia con tecnezio.
I pazienti HHT SMAD-4, condizione dovuta a una rara mutazione genetica, che determina associazione di HHT con poliposi giovanile, devono sottoporsi a sorveglianza specifica per tumori maligni gastrointestinali del tratto superiore e inferiore.
Prima di eseguire gli esami endoscopici è sempre necessario fare la profilassi antibiotica nelle persone con PAVM.

Trattamento
Per un sanguinamento minimo è indicato l’utilizzo di ac. Tranexamico prevalentemente per via orale.
Il secondo livello di trattamento è la terapia endoscopica, che richiede una esperienza specifica di trattamento in HHT.
Può essere utilizzata anche una combinazione di più tecniche endoscopiche antiemorragiche: argon plasma, clip metalliche, scleroterapia..
Ultima risorsa sono i trattamenti antiangiogenici da valutare con i pazienti nelle situazioni che abbiano sanguinamenti digestivi refrattari a tutti i trattamenti precedenti
Ma ogni situazione è diversa e ogni paziente deve essere valutato come caso specifico.

FEGATO
Le malformazioni vascolari epatiche sono presenti nel 50 – 70% dei soggetti HHT e sono caratterizzate da una varietà di alterazioni, che possono andare da piccole teleangiectasie superficiali a fistole e anomalie molto complesse ed estese dei vasi epatici, che nelle fasi più avanzate possono portare ad un vero sovvertimento dell’organo.
Tali anomalie determinano, a loro volta, una alterazione progressiva della struttura e della funzione degli organi a monte e a valle del fegato, che esitano in uno scompenso cardiaco refrattario, ipertensione portale con ischemia digestiva, ristagno biliare e colangite, ripercussioni polmonari, cerebrali, peggioramento delle epistassi ed emorragia digestiva.

Diagnostica delle MAV epatiche in HHT
Lo screening per MAV del fegato deve essere offerto a tutti i pazienti con HHT certa o sospetta.
L’ecodoppler è una metodica affidabile, non invasiva e ben tollerata. La TC addome è molto meno utile e può essere indicata solo nei centri che non abbiano ecodoppler disponibile.
La biopsia del fegato è assolutamente controindicata per il rischio di grave sanguinamento.

Trattamento
In caso di fistole vascolari epatiche è necessaria una sorveglianza delle manifestazioni e dei sintomi che permettono di predire l’evoluzione della malattia.
Se il paziente diventa sintomatico (sovraccarico cardiaco) deve essere iniziata una terapia intensiva cardiologica di 1° linea, che richiede anche esperienza di HHT.
Ultima opzione, per le situazioni refrattarie alla terapia, è il trapianto di fegato.
Prima di dire che un paziente non sta rispondendo ai trattamenti, sono necessari da 6- 12 mesi di cura.
Poi, se il paziente ha meno di 65 anni, avrà molte chances di trapianto (la valutazione cardiologica è importantissima).
Se le condizioni non sono ottimali per il trapianto o l’età è superiore a 65 anni, si dovrà discutere l’opzione di trattamento con farmaci antiangiogenici come bevacizumab (stanno uscendo anche altri farmaci).
Se la risposta al trattamento sarà buona, anche il trapianto di fegato potrà essere riconsiderato.
In ogni caso è sempre necessaria una ottima collaborazione fra paziente, centro HHT e centro trapianti.

ANEMIA E HHT
La riduzione dei globuli rossi è un tema frequente nelle malattie emorragiche.
Cardini di trattamento: sia gli adulti che i bambini con sanguinamenti ricorrenti devono essere testati regolarmente per carenza di ferro e anemia.
Il primo rimedio per l’anemia è la terapia con ferro per bocca alle dosi e formulazione meglio tollerata.
L’opuscolo pubblicato dall’associazione lo scorso anno può essere di grande aiuto per orientarsi.
Il 2° gradino della terapia è la somministrazione di ferro ev.
Si ricorre alle emotrasfusioni in 4 situazioni: Shock (massiva perdita di sangue e ipotensione); presenza di comorbidità (nello scompenso cardiaco il target di Hb è 9 – 10 gr/dl); necessità urgente (es intervento chirurgico); livelli di Hb inadeguata nonostante la somministrazione di ferro EV.
Se sono necessari, gli anticoagulanti o gli antiaggreganti piastrinici (come nell’infarto miocardico acuto) si possono somministrare anche nei soggetti HHT, tenendo conto dei rischi emorragici individuali: il sanguinamento nell’HHT non è una controindicazione assoluta per queste terapie.
Meglio utilizzare eparina e antagonisti vitamina K (sintrom, warfarin) degli anticoagulanti ad azione diretta.
Da evitare invece la doppia anti-aggregazione o la combinazione anti-aggregazione/anticoagulazione.

BAMBINI E HHT
È un tema molto importante, da trattare con molta delicatezza e attenzione ai risvolti familiari, sociali, al contesto del paese e del sistema sanitario.
Se un genitore è affetto, nel 2020 deve essere offerto e discusso con i genitori un test genetico del bambino, anche appena nato, perché può guidare le scelte successive di screening, prevenzione e trattamento.
Anche se il bambino è asintomatico, deve essere eseguito uno screening per MAV polmonari, con Rx torace e misura della saturazione di O2, oppure con ecografia toracica (eco-bolle). Indicativamente ogni 5 anni deve essere eseguito un controllo.
Le MAV polmonari devono essere trattate se sono grandi o se c’è ipossiemia.
Argomento molto critico delle 2e linee guida internazionali è la raccomandazione riguardante le MAV cerebrali. La ricerca di queste MAV nel bambino asintomatico può essere valutata insieme ai genitori oppure raccomandata. La scelta dei centri ERN europei è sicuramente la prima: quella di valutare e discutere con i genitori. Paiono due posizioni molto simili, invece sottendono tante questioni ancora aperte (Prof. Boccardi). I 7 centri di riferimento HHT della Comunità europea (VASCERN-HHT) hanno prodotto uno steatement che definisce la loro posizione su questo argomento.
Confrontando le attività dei 7 Centri europei dedicati (VASCERN-HHT) risulta evidente che il trattamento del bambino, pur ampiamente dibattuto, non è ancora omogeneo.
L’atteggiamento dei vari centri differisce su quando fare il test genetico; su quando fare lo screening ed eventualmente trattare le MAV polmonari nei bambini asintomatici; l’ecocardio (eco-bolle) non viene utilizzato in tutti i centri; se viene trovata una fistola polmonare in alcuni Centri non viene trattata, in altri si discute, in altri ancori viene trattata di prassi. Così anche nei confronti delle MAV cerebrali: a Crema viene consigliata una diagnostica prenatale in utero con ecografia ostetrica, l’esecuzione del doppler trans-fontanellare nei mesi successivi alla nascita. Si discute la possibilità di risonanza magnetica.

GRAVIDANZA E HHT
Il documento fa chiarezza sull’atteggiamento da tenere nelle varie situazioni che si possono presentare, dopo che, per molti anni, il tema della gravidanza si è trascinato senza una posizione definitiva.
Se la persona in gravidanza ha una MAV cerebrale nota, oppure fistole polmonari non trattate in precedenza, la gestione deve essere fatta in un centro di riferimento terziario per gravidanze a rischio in collegamento stretto con il centro HHT.
MAV polmonari
Se non ha avuto prima un depistaggio delle MAV polmonari, se asintomatica può fare un’eco- bolle basale ed eventualmente un Tc senza mezzo di contrasto nel secondo trimestre.
Se però è sintomatica, deve fare una Tc urgente a qualsiasi epoca di gravidanza.
Il trattamento delle MAV polmonari eventualmente trovate in gravidanza, se si può scegliere, si fa dal II trimestre, se è una situazione urgente, le scelte saranno dettate dalla situazione.
MAV cerebrali
Se la gravida HHT ha segni e sintomi neurologici deve fare una risonanza magnetica cerebrale, come per tutte le gravide.
Nelle nuove linee guida è stato definito anche che non è necessario fare lo screening per MAV spinali prima della anestesia epidurale: non c’è letteratura, né casi segnalati.
Momento del parto
Donne HHT senza problemi fanno il parto nelle modalità dettate da criteri ostetrici.
Donne con MAV cerebrali a basso rischio di sanguinamento possono avere un parto per via naturale; con MAV ad alto rischio è preferibile un parto cesareo o con epidurale per avere una seconda fase passiva.