PER FAR COMPARIRE UNA TELEANGIECTASIA SERVONO DUE ERRORI, NON SOLO UNO!
Progetto di ricerca diretto dalla prof. Carla Olivieri, che verrà svolto grazie al finanziamento agli studi di Genetica per il 2020

Nelle relazioni che trattavano gli aspetti genetici della Teleangiectasia Emorragica Ereditaria (HHT), sempre presenti nelle riunioni annuali che si tengono presso l’Ospedale di Crema, è stato spiegato che la HHT è una malattia rara ad ereditarietà di tipo autosomico dominante, causata da mutazioni in 3 geni principali: ENG, ACVRL1 e SMAD4.

Possiamo ricordare che ciascuno di noi ha due copie di quasi tutti i geni che possediamo, e che queste copie vengono dette alleli; può accadere che le due copie del gene siano diverse perché una contiene un errore (mutazione), mentre l’altra è corretta.
Così nella HHT, un soggetto malato ha due copie diverse di uno specifico gene, una normalmente funzionante e l’altra sbagliata, perché contiene la mutazione. Solitamente viene indicato con la lettera maiuscola l’allele il cui effetto è evidente a livello clinico e questo allele che viene anche definito dominante; l’altro allele, indicato con la lettera minuscola, non si manifesta a livello clinico e viene detto recessivo. Con queste informazioni, possiamo facilmente scrivere come sia la condizione genetica (il genotipo) di tutte le cellule di una persona affetta da HHT: questo sarà (A-a).

In questo esempio la parentesi vuole anche indicare una cellula, del cuore o del muscolo o del cervello o delle gonadi (testicolo e ovaio) ecc…
È quindi facile capire come una persona che abbia il genotipo Aa, possa trasmettere a ciascun figlio o l’allele “A” o l’allele “a”. Ciò significa un rischio del 50% di avere figli che abbiano l’allele “A” e che perciò presentino, prima o poi nel tempo e con gravità molto variabile, le manifestazioni cliniche della malattia.
Voi tutti conoscete bene la variabilità della malattia, come, ad esempio, il numero di teleangiectasie sia molto diverso anche in persone della stessa famiglia, e come egualmente molto variabile possa essere, anche nella stessa persona, l’interessamento delle labbra, della lingua, delle dita e del viso. Fino a pochi mesi fa si riteneva che tutte le cellule del corpo di un paziente HHT condividessero lo stesso genotipo, avessero cioè tutte lo stesso allele sbagliato “A” e lo stesso allele corretto “a”.
Così ad esempio 5 cellule della mucosa delle labbra potevano essere scritte (A-a), (A-a) (A-a) (A-a) (A-a).
Ci si è sempre chiesti come fosse possibile che, per esempio sulle labbra, tutte le cellule avessero una costituzione genetica (Aa), ma vi fossero contemporaneamente zone con mucosa normale o con teleangiectasie.
Pochi mesi fa, un gruppo di ricercatori americani e canadesi ha fatto un sostanziale progresso per cominciare a chiarire le basi biologiche di questo problema.
Questi ricercatori hanno avuto la idea di paragonare cellule normali e cellule con teleangiectasie, analizzando con i nuovi metodi di sequenziamento del DNA i geni che possono causare la HHT.

Quello che hanno trovato, in 9 su 19 casi analizzati, è che nelle cellule delle teleangiectasie vi è un secondo errore, nello stesso gene che ha causato la malattia, ma di tipo diverso.
Utilizzando lo stesso esempio di prima possiamo allora descrivere così la situazione: chiamiamo “A1” l’allele sbagliato presente in tutte le cellule del corpo e “A2” (oppure “A3”, “A4”, “A5” ecc) gli altri errori che si possono trovare.
Ecco allora che in una persona con HHT, le cellule ad esempio della mucosa delle labbra che NON presentano teleangiectasie hanno una costituzione genetica (A1-a), mentre le cellule di una teleangiectasia del labbro superiore possono avere una costituzione genetica (A1-A2), e quelle di una lesione del labbro inferiore possono essere (A1-A4).
Questa situazione, definita in inglese “two hit” (due colpi) si origina quando in una cellula che già presenta una mutazione costituzionale (quella presente in tutte le cellule della persona), compare una seconda mutazione definita “somatica”, e presente solo in quella cellula e nelle sue cellule figlie.
Il risultato sarà che in una persona affetta da HHT, solo alcune cellule, come per esempio quelle delle teleangiectasie, conterranno due errori.
Queste cellule per il fatto di contenere due errori, non avranno nessuna copia corretta del gene e quindi avranno una perdita totale della sua funzione (perdita biallelica della funzione del gene).
Abbiamo anche noi del gruppo di Pavia cominciato ad analizzare alcune lesioni, utilizzando campioni biologici che avevamo conservato negli anni. Nel primo caso per il quale abbiamo già ottenuto i risultati, purtroppo non abbiamo trovato il “secondo colpo”, ma siamo molto ottimisti per i prossimi casi le cui analisi sono in corso.
Come sempre, in ambito scientifico, quando si risolve un problema, se ne apre un secondo!
E così il progetto che pensiamo di portare avanti avrà per oggetto non solo, la conferma dei risultati ottenuti dai colleghi sulle teleangiectasie, ma la estensione ad altre lesioni come le malformazioni vascolari polmonari, o di altri organi. Essendo uno sviluppo di ricerca del tutto nuovo, non possiamo sapere, e sarà molto interessante verificarlo, se le mutazioni somatiche siano presenti con la stessa frequenza in tutti gli organi interessati.
Ancora vogliamo verificare se il secondo errore sia sempre nel gene che ha causato la malattia, o se possa esserci una situazione in cui ad una mutazione costituzionale, per esempio in ACVRL1, si associ una mutazione somatica in ENG.
Infine i nuovi problemi da risolvere saranno: perché in alcune cellule compare la seconda mutazione ed in altre no? Perché in alcune persone le lesioni (e quindi ragionevolmente la seconda mutazione somatica) compaiono in età infantile ed in altre addirittura dopo i 35-40 anni?
La nostra ipotesi è che ci possano essere in altri geni altre mutazioni che ostacolano o impediscono la correzione degli errori che compaiono nelle cellule somatiche.
Lo faremo analizzando, in casi selezionati, tutto l’esoma (l’insieme di tutti i geni di una persona), e verificando con particolare attenzione se vi siano errori aggiuntivi nei geni che appunto controllano quello che viene chiamato il “riparo del DNA”.
Per concludere, questa novità scientifica, che modifica in modo sostanziale le nostre conoscenze sulla genetica della HHT e sui meccanismi che portano alla comparsa dei segni clinici di malattia, potrà in futuro aprire nuovi percorsi per immaginare nuove terapie.

Prof. Cesare Danesino
Università degli Studi di Pavia
Dipartimento di Patologia Umana ed Ereditaria – Laboratorio di Genetica Medica
Presidio della Rete Nazionale Malattie Rare
Consulente Scientifico dell’Associazione Italiana HHT “Onilde Carini”