CREMA BEE MEETING 2025: Novità e Aggiornamenti dall’Europa
Dott. Antonio Cerrone

Siamo orgogliosi, come Associazione Italiana HHT Onilde Carini, di aver collaborato al grande successo del Bee Meeting, che quest’anno si è tenuto a Crema nel maggio scorso. Un evento molto importante, perché consente ai ricercatori, agli esperti e ai pazienti HHT di incontrarsi e confrontarsi sui progressi nei vari aspetti che riguardano la malattia. Estremamente importante, perché solo lavorando assieme e promuovendo la condivisione delle conoscenze potremo arrivare a una cura definitiva della malattia. Non sarà immediata, ma questa è la strada.
Di seguito pubblichiamo la sintesi delle indicazioni emerse durante il Bee meeting, presentate nella Riunione Annuale dei Pazienti del 27 settembre dal Dott. Antonio Cerrone del Centro di Riferimento HHT di Crema.
La relazione originale può essere rivista sul sito www.hht.it – Riunione Nazionale HHT – 2025 (youtube timeline 03.39.37)

Introduzione
Il Bee Meeting è una conferenza biennale molto importante per i Centri HHT Europei, perché è una occasione per ricercatori e professionisti esperti di Teleangectasia Emorragica Ereditaria (HHT) di incontrarsi e di confrontarsi sul metodo diagnostico e sul trattamento di questa malattia.
Ho pensato di riportare in questa sintesi i concetti fondamentali come se fosse una visita ambulatoriale. E infatti ho appreso dai pazienti le domande più comuni che vengono poste.
La prima domanda più comune è

1. “Temo di avere l’HHT: come posso fare confermare o escludere questo timore?”
Dobbiamo fare un salto indietro di 25 anni, nei Caraibi, quando furono pubblicati I “Criteri di Curaçao”. Criteri clinici, che si basano sui segni più comuni della malattia, che sono:
a) la presenza di epistassi, spontanee e ricorrenti (nell’80% dei pazienti entro i 20 anni)
b) teleangectasie muco-cutanee, (naso labbra, orofaringe, polpastrelli)
c) malformazioni vascolari organiche (MAV polmonari, epatiche, cerebrali, gastrointestinali)
d) familiarità di 1° grado per HHT.

2. Ma cosa succede ai vasi di un paziente che presenta la teleangectasia emorragica ereditaria?
Sono stati citati alcuni dei geni più importanti che sono responsabili della malattia. In particolare l’ENG e l’ACVRL1, che sono responsabili del 90% dei casi di HHT e poi ancora SMAD4 e GDF2 presenti in pochi casi.
Questi geni sono coinvolti in un segnale che regola la formazione dei vasi sanguigni: Transforming growth factor (TGFβ) /Bone Morphogenetic protein (BPM).
L’assenza o l’alterazione di questi geni determina un difetto vascolare, per cui le arterie e le vene sono privi dei normali capillari interposti, ma sono collegate da formazioni vascolari alterate e fragili, che si rompono con molta facilità.

3. Allora perché fare anche il test genetico?
È una delle domande più frequenti che vengono fatte in ambulatorio: perché farlo, quando farlo?
Per vari motivi:
a. Per identificare la mutazione e consentire a) lo screening nei parenti che possono essere asintomatici b) i test genetici prenatali
b. Per confermare l’HHT nei casi sospetti senza i necessari criteri di Curaçao
c. per escludere definitivamente l‘HHT nei parenti che non hanno la mutazione causale della malattia.

4. Ho frequenti epistassi. Come posso curarle?
Le epistassi sono il segno principale dell’HHT: l’80% dei pazienti ha teleangectasie ed epistassi entro i 21 anni. La cura delle epistassi è stata schematizzata dal Prof Geisthoff come una piramide: si procede per gradi
1° linea: applicazione di soluzioni saline e unguenti nasali topici x 4 – 6 volte al giorno. Sono fondamentali per umidificare il più possibile il naso (es. rinopanteina) e prevenire le epistassi.
In caso di presentazione acuta, compressione nasale, tamponi nasali riassorbibili o autolubrificanti sembrano essere molto efficaci.
2° linea: Acido tranexamico (Ugurol o tranex) (anche se ultimamente difficili da reperire) per via orale
Per quanto riguarda le terapie ablative (trattamento laser, ablazione con radiofrequenze, elettrochirurgia e scleroterapia) è necessaria molta cautela e rivolgersi a centri altamente specializzati. Una terapia ablativa non adeguata può peggiorare il sanguinamento anziché risolverlo.
3° linea si utilizzano farmaci presi in prestito da altre discipline, come per esempio bevacizumab o tamoxifene o doxiciclina (proposta inizialmente per il sanguinamento gastro intestinale).
In casi molto, molto difficili, potrebbero essere indicati interventi molto invasivi come la chiusura nasale o la settodermoplastica, che raramente vengono proposti.

5. MAV polmonari. Come si diagnosticano?
Le MAV polmonari sono presenti nel 50 – 70% delle persone con la mutazione ENG e nel 20 – 30% delle persone con mutazione ACVRL1. Raramente danno sintomi respiratori e quindi sono ignorate dai pazienti e dai curanti. Ma possono determinare gravi complicazioni. Le più comuni sono infarto cerebrale, ictus ischemico, ascesso cerebrale.
Lo screening viene eseguito con l’ecodoppler con bolle. Quando il risultato è significativo con un grado 2 – 3 si esegue una Tc del torace senza mezzo di contrasto.

6. Ma se ho una MAV polmonare. Cosa devo fare?
I radiologi interventisti possono embolizzare l’arteriola che “nutre” la MAV quando ha dimensioni di 3 mm o più.
Il paziente sottoposto a embolizzazione viene controllato con una Tc con mezzo di contrasto dopo 6 – 12 mesi e successivamente dopo 3 – 5 anni. Sono in corso studi per verificare se questo follow up possa essere eseguito anche solo con l’ecocardiogramma con bolle: argomento molto interessante, che è stato discusso anche durante il Be meeting.

7. Ma se le MAV sono troppo piccole per essere trattate, come posso prevenire le complicazioni?
È importantissimo eseguire una profilassi antibiotica un’ora prima di ogni procedura non sterile (es. procedure odontoiatriche o interventi endoscopici) e mantenere una igiene dentale accurata.

8. MAV epatiche. Cosa comportano le MAV al fegato?
Le MAV epatiche rappresentano il cardine delle manifestazioni e dei sintomi che si possono presentare in corso di HHT. Infatti sono molto frequenti: sono presenti nel 41 -71% dei pazienti e i sintomi in genere compaiono dopo i 50 anni. È interessata per lo più la variante ACVRL1.
L’ecografia Doppler è la tecnica d’immagine di 1° linea nella popolazione HHT.
La gravità viene valutata con la classificazione Buscarini che consente di capire quando e come intervenire (il grado IV è associato a complicazioni).
Le MAV epatiche sono responsabile di sintomi importanti nel 25% dei casi. I sintomi più comuni vanno dallo scompenso cardiaco all’ipertensione portale.
Lo scompenso cardiaco è dovuto all’aumentato flusso di sangue dal fegato al cuore, che può provocare insufficienza cardiaca. L’ipertensione portale per un aumento significativo della pressione sanguigna all’interno della vena porta, che è uno dei vasi più importanti del fegato.

9. Ma se ci sono le MAV al fegato, cosa dobbiamo fare?
Se sono di grado 0, 1, 2 o 3 le controlliamo. Se sono di grado 4, grado severo e sintomatico, vanno trattate con la terapia medica.
Anche in questo caso, sono cure che vengono utilizzate in altre discipline.
Nel caso in cui il paziente dovesse peggiorare in maniera significativa, se prima dei 65 anni può essere proposto anche il trapianto del fegato. Dopo i 65 anni, viene proposto il bevacizumab, che, anche se gravato da effetti collaterali non trascurabili, può dare dei risultati significativi, soprattutto sulla funzionalità cardiaca pre e post trattamento.

10. Ho l’HHT. Perché devo controllare il cuore?
In realtà nell’HHT il cuore c’entra tantissimo. Si è parlato di scompenso cardiaco secondario a MAV epatiche, ma anche di ipertensione polmonare. L’aumento della pressione sanguigna all’interno dei vasi polmonari può essere determinato da due motivi. Il primo legato allo scompenso cardiaco; il secondo sembra dovuto a un rimodellamento primitivo del letto vascolare polmonare senza una causa cardiaca sottostante. (Test diagnostici ecocardiogramma e cateterismo cardiaco destro)
C’è poi la fibrillazione atriale, che nella maggior parte dei casi richiede una anticoagulazione.
Gli studi sono un po’ contrastanti. Dimostrano comunque che anticoagulanti e antiaggreganti, nella maggior parte dei casi, possono essere somministrati e i pazienti li tollerano. In casi particolari possono non essere tollerati. E in questi casi può avere un ruolo la chiusura percutanea dell’auricola sinistra che permette di evitare o contenere la terapia anticoagulante.

11. Anemia e sanguinamento digestivo.
Il caso tipico in ambulatorio è il paziente che dice: Dottore, ho una epistassi al mese e neppure abbondante: come mai sono anemico e ho valori di emoglobina molto bassi?
In una situazione simile, quando c’è una discrepanza fra perdita di sangue dal naso e anemia, dobbiamo pensare a un sanguinamento digestivo. Raramente è un sanguinamento manifesto. È piuttosto uno stillicidio cronico, una perdita cronica, che dura nel tempo. L’endoscopia consente una diagnosi accurata (nel 13 – 30% dei pazienti) e un trattamento efficace: lo studio condotto a Crema e pubblicato nel 2023 ha dimostrato risultati eccellenti ottenuti con la coagulazione con argon-plasma. (41/47 pazienti)
In seconda linea si possono utilizzare altre terapie mediche come octreotide, bevacizumab, ac. tranexamico, l’antibiotico doxaciclina. Sono tutti trattamenti che, proprio come un vestito sartoriale, vanno misurati accuratamente sul paziente.

12. HHT e Cervello
Nel corso del Bee Meeting sono stati esposti dei casi molto interessanti di coinvolgimento cerebrale. Pariamo di quelli più comuni.
Le MAV cerebrali costituiscono, comprensibilmente, un grande motivo di apprensione per il paziente HHT. Tuttavia le MAV cerebrali hanno un rischio molto basso di emorragia, che va dall’1% fino al 2 – 4% per anno. Gli studi si dividono su queste percentuali. Ma, per dirla in modo sintetico, hanno una incidenza molto bassa di emorragia. E quindi ci si pone la domanda se abbia senso screenare se ci siano MAV cerebrali, dal momento che non abbiamo una risposta certa sull’effettivo rischio di sanguinamento.
Invece, una novità molto interessante, esposta durante il Bee Meeting, sono i casi secondari all’accumulo di manganese nei gangli della base. Dobbiamo pensare ai gangli della base come a delle stazioni di controllo motorio del nostro cervello. Sembra che i pazienti che hanno MAV epatiche severe, non tutti, ma in alcuni è stato osservato, oppure i pazienti che hanno una carenza cronica di ferro, possano avere un accumulo cronico di manganese a livello dei gangli della base cerebrale. E, in relazione a questi depositi, sono stati osservati sintomi e segni quali tremori, disfunzione dell’andatura, problemi di memoria, difficoltà di concentrazione e depressione.
Sono comunque necessari altri studi per verificare l’incidenza esatta di questa sindrome secondaria all’accumulo di manganese.

13. Come affrontare l’anemia
Il 50% dei pazienti HHT è anemico. Per questo tutti i pazienti HHT in ambulatorio vengono stressati sulla carenza di ferro anche senza anemia. È importantissimo trattare la carenza di ferro anche in assenza di anemia, perché ha un peso molto importante sulla qualità della vita e può essere causa di affaticamento, mal di testa e compromissione della funzione neurocognitiva.
Bisogna trattarla sempre, trattarla con ferro per via orale a giorni alterni a una dose indicata di 80 mg.
Nei casi più gravi per via endovenosa e valutare i risultati della terapia dopo almeno 4 – 6 settimane.

14. Bambini
La maggior parte dei bambini è asintomatica e ha una vita normale. I sintomi si sviluppano infatti nella tarda infanzia.
Come valutiamo il nostro bambino per quanto riguarda l’HHT?
Innanzitutto, non è necessario fare un ecocardio con bolle se non nei casi sintomatici, che sono davvero molto rari. In questi casi, invece, bisogna avere un atteggiamento più aggressivo.
Il nostro atteggiamento, che ha dimostrato di essere efficace e sicuro, è quello di eseguire un attento esame clinico del bambino, che include una banale misurazione dell’ossigeno, una auscultazione; in alcuni casi viene proposta anche una rx del torace. È comunque fondamentale posticipare lo screening alla fine della pubertà, perché è in quella fase che si ha la maturazione completa di eventuali MAV polmonari.
Attualmente non ci sono evidenze per eseguire precocemente uno screening per MAV cerebrali, a meno che, ovviamente, il bambino non sia sintomatico.
Anche perché è stato visto che il rischio delle procedure neuroradiologiche è molto elevato rispetto al rischio di sanguinamento e di emorragie cerebrali nel bambino.

15. Gravidanza
Tutte le gravidanze HHT devono essere considerate ad alto rischio.
Questo vuol dire che è necessario un attento monitoraggio e una accurata informazione della paziente circa quali possono essere i sintomi e segni che devono preoccupare e richiedono un trattamento medico tempestivo.
Tutte le donne con HHT, quando è possibile, dovrebbero essere screenate e trattate per malformazioni vascolari polmonari prima della gravidanza. E anche per MAV epatiche. Le MAV polmonari vanno screenate e trattate prima della gravidanza perché possono avere un rischio di rottura e di emorragia polmonare. Se questo non è stato fatto, possiamo comunque tenere sotto controllo la paziente gravida monitorando la saturazione.
Le linee guida 2020 propongono in alcuni casi anche lo screening con ecocardio e Tc a bassa radiazione ed eventualmente il trattamento all’inizio del 2° trimestre.
Per quanto riguarda il fegato, abbiamo osservato molto raramente un coinvolgimento epatico severo nelle donne giovani – Le MAV epatiche si manifestano infatti soprattutto intorno a 48 – 50 anni-. In questi casi è stato visto che la circolazione iperdinamica, dovuta ai cambiamenti fisiologici della gravidanza, può peggiorare il sovraccarico cardiaco, di per sé determinato dall’ interessamento epatico severo, e provocare il peggioramento dello scompenso.
Le donne con HHT possono partorire anche con parto naturale. Ma per le donne che hanno avuto un episodio embolico prima della gravidanza è necessario fare due cose: evitare un 2° stadio prolungato: evitare quindi manovre, come la manovra di Valsalva, che sottopongono la donna a uno sforzo eccessivo.
È importante screenare l’anemia ogni mese. E, lo ribadisco ancora una volta, tutte le donne che hanno una MAV polmonare trattata o non trattata devono sempre fare la profilassi antibiotica.

16. Infine, una lezione dai nostri pazienti
Nonostante tutte le difficoltà, burocrazia, disguidi, liste di attesa, intoppi vari, che in Italia ci sono per tutte le malattie, non solo per l’HHT, è necessario costruire ponti fra pazienti e il centro esperto HHT.
Dobbiamo combattere tutto questo sempre con grandissima determinazione: messaggio per i pazienti, ma anche per i medici.
Una gran parte di quello che i medici sanno è insegnato loro dai Malati (Marcel Proust)