Presentazione del Presidente
Cari amici e sostenitori della Associazione Italiana HHT Onilde Carini APS, sono 23 anni che la nostra Associazione opera e sviluppa i principi fondamentali che portarono un gruppo di medici e pazienti alla sua fondazione.
Ricordiamoli:
- necessità di migliorare l’offerta di diagnosi e cura per i pazienti HHT;
- far conoscere la malattia ai pazienti stessi ma anche agli operatori sanitari e richiamare su di essa l’attenzione delle istituzioni;
- favorire l’incontro dei pazienti e supportarne l’aggregazione per scopi comuni.
Cercando di avere uno sguardo di assieme su questo anno trascorso, vorrei sottolineare due aspetti che mi sembrano significativi. Il primo: direi che sta crescendo una consapevolezza maggiore nei confronti del tema delle malattie rare, a livello istituzionale e organizzativo. Non possiamo qui dimenticare la commozione per l’udienza che il Papa ha concesso ad alcuni rappresentanti di Associazioni per le malattie rare, tra cui la nostra, all’inizio di Febbraio – mese dedicato alla Malattie Rare -, come raccontiamo nel nostro sito.
Il secondo la conferma, anche in sede della comunità scientifica europea ed internazionale, dell’importanza decisiva della ricerca e delle sperimentazioni cliniche per la messa a punto di percorsi terapeutici solidi ed efficaci: chiudiamo l’anno con la speranza che una nuova sperimentazione di un farmaco per l’HHT, prossima alla conclusione, possa indicare nuove soluzioni e cure efficaci. Una bella testimonianza nel docu-video proiettato nell’Assemblea annuale dei Pazienti svoltasi a Crema il 21 Ottobre 2023, e la sua diffusione Europea nell’incontro della Federazione Europea HHT di Leiden, in Olanda del 5 Novembre 2023.
I video sono disponibili sul sito dell’Associazione.
Certamente tanto resta da fare per noi, ma anche per le generazioni future, perché siamo ancora ben lontani dal conoscere completamente la malattia, dall’ottenere una attenzione adeguata e da una cura risolutiva. Tutti noi vorremmo adesso cure efficaci. Vorremmo giustamente che ovunque si sapesse cos’è e come trattare l’HHT in modo corretto. La strada della sperimentazione scientifica è lunga e pare talvolta inconcludente, ma è l’unica percorribile e seria. La tentazione di trovare soluzioni immediate può essere compresa, ma purtroppo la nostra stessa esperienza ci indica quanto sia precaria, se non negativa. La nostra Associazione persegue perciò da sempre come missione propria la collaborazione, il sostegno e l’impiego dei nostri mezzi finanziari a sostenere le attività di ricerca nelle strutture di riferimento certificate per la nostra malattia, sia per le pratiche cliniche che per la ricerca genetica.
Quest’anno ha visto la partecipazione ad incontri di tema italiani ed europei; l’adesione a varie campagne e sondaggi che hanno coinvolto i pazienti; l’ingresso ufficiale della nostra Associazione nel sistema RUNTS (registro unico nazionale del terzo settore), atto dovuto per il riconoscimento dell’associazione come ente di promozione sociale e il diritto alla percezione 5 X mille, che, grazie alla generosità degli associati, è la nostra principale fonte di finanziamento. Le attività che svolge l’Associazione sono offerte a tutte le persone coinvolte con l’HHT, in particolare i malati, le loro famiglie, e, certo, in modo speciale sono rivolte ai nostri Associati. Questa offerta si incentra sul Sito, in continuo aggiornamento e sviluppo; sugli altri canali social; sul Percorso Pollicino; sulle pubblicazioni di opuscoli; sulla Riunione Nazionale annuale dell’Associazione.
In particolare è in corso un progetto di aggiornamento del sito web. Il progetto intende rendere facilmente disponibile l’adesione ed il rinnovo delle iscrizioni, ed il pagamento diretto delle quote e delle liberalità. Stiamo progredendo nello sviluppo di un data base degli associati moderno ed agile. Invitiamo tutti, anche se di molti abbiamo già dati probabilmente completi, di fornirci i propri dati aggiornati, e contemporaneamente di sottoscrivere la Privacy.
Anche noi pazienti siamo sempre più chiamati a collaborare attivamente, sollecitare, supportare e fornire indicazioni anche con la nostra esperienza personale. Con queste considerazioni rinnovo a tutti voi l’esortazione a partecipare alla vita dell’associazione in tutti i modi possibili: con il rinnovo delle quote di iscrizione, il 5×1000; partecipando alle riunioni e alle altre iniziative che vengono proposte; seguendoci costantemente sulla newsletter e sul sito web anche con proposte, suggerimenti.
Viene anche quest’anno il Natale. Un fatto incredibile avvenuto nella storia di noi uomini: un avvenimento impensabile, l’incontro con il quale apre alla vita dell’uomo un nuovo orizzonte e con ciò una direzione decisiva, piena di speranza anche a conforto delle fatiche e delle avversità . Auguri a voi, alle vostre famiglie.
Giuseppe Regalia
23a Riunione Annuale dei pazienti HHT – Crema 21 ottobre 2023
Anche quest’anno, la Riunione Annuale dei Pazienti, giunta alla sua 23a edizione, è stata organizzata in presenza presso la Sala Polenghi dell’Ospedale Maggiore di Crema e in streaming. Scelta che consente di partecipare a molte più persone e famiglie e rende disponibile una registrazione consultabile, senza limiti di tempo, sul nostro sito web.
È stata mantenuta la forma abituale con una sessione scientifica al mattino e una sessione pomeridiana dedicata all’assemblea dei soci. Hanno partecipato molti specialisti esperti di HHT, anche dall’estero, cosa che testimonia la crescita e la rilevanza dell’evento.
Ha aperto i lavori la Prof.ssa Buscarini con una breve introduzione sull’impegno del Centro di Riferimento di Crema nei confronti dei pazienti HHT e sul significato del suo lavoro nella rete nazionale e internazionale dei centri esperti per fare fronte alla complessità dell’HHT.
Sono state quindi riproposte le informazioni di base sulla malattia, sia sul piano genetico che sul piano clinico, a cura della professoressa Olivieri e del Dott. Manfredi. Ma anche indicazioni pratiche da parte della capo sala Paola Griffanti e la segretaria Marilena Berretta sul percorso dei pazienti all’interno del Centro per i Day Hospital, le consulenze e le altre necessità.
È seguito, da parte delle Dott.sse Fiini e Gandolfi e del Dott. Spinazzola, un aggiornamento sulla diagnostica e il trattamento delle MAV polmonari, che è una delle sfide centrali dell’HHT per la sua frequenza e per la necessità di prevenzione a causa delle complicazioni che può comportare.
Il Dott. Manfredi ha continuato con un intervento molto importante sulle indicazioni di trattamento antiaggregante e anticoagulante delle complicazioni tromboemboliche e ischemiche delle MAV polmonari. Un tema ricorrente nelle domande dei pazienti, che richiede molta attenzione e competenza per il bilanciamento fra necessità di prevenzione e rischio emorragico. Il trattamento antiaggregante e/o anticoagulante non è solo necessario, a volte, per le complicazioni delle MAV polmonari, ma è spesso correlato al rischio e alle complicazioni cardiovascolari legate all’età. Per cui vale la pena di rivedere la registrazione della presentazione, che affronta il tema in modo chiaro ed esemplare.
La Prof.ssa Buscarini ha fatto il punto sullo studio VAD044, al quale il Centro di Crema sta partecipando e che si sta avviando a conclusione. I risultati dello studio, che saranno disponibili nei prossimi mesi, sono molto attesi, perché hanno molte aspettative di efficacia a fronte di scarsi effetti indesiderati.
Il Dott. Bertè ci ha relazionato sul trattamento endoscopico delle MAV sanguinanti intestinali in base alla revisione dei dati del Centro di Crema, che ne dimostrano l’efficacia sul lungo periodo. È una dimostrazione importante, perché dà una indicazione di trattamento precisa. Il lavoro che è in via di pubblicazione su una rivista scientifica di gastroenterologia, è stato reso possibile anche grazie al supporto della nostra associazione con un premio di studio intitolato alla compianta co-fondatrice Eda Berger Vidale.
Il Dott. Geistoff, in collegamento da Marlburg Germania a causa del maltempo che ha impedito il volo per raggiungerci, ha tenuto una lezione brillante su tutte le opzioni di trattamento delle epistassi; anche con una dimostrazione diretta e inattesa.
In altri articoli di questa newsletter diamo conto del filmato YES TO THE FUTURE – La storia di Anna, prodotto a scopo educazionale dalla nostra associazione, e del risultato dell’inchiesta su affettività, sessualità e pianificazione familiare nelle persone HHT, presentato dalla Dott.ssa J. Hessels (Nieuwegein-Olanda).
La sessione scientifica si è chiusa come sempre con il forum dedicato al confronto diretto pazienti -specialisti. Come sempre si è rilevato un grande partecipazione e un grande interesse da parte dei pazienti, ma anche molte suggestioni per coloro che ne hanno cura.
Dopo l’aperitivo, la Riunione si è conclusa con l’assemblea dell’associazione, che è un atto dovuto e durante il quale sono stati approvati i bilanci economici, esposte le acquisizioni dell’anno trascorso e le iniziative per il futuro.
Come è evidente da questo breve riassunto, si tratta di un aggiornamento importante su tanti aspetti della malattia e della sua cura, che vale la pena rivedere. Tutta la sessione scientifica registrata è disponibile:
LEIDEN 4-5 NOVEMBRE 2023: HHT EUROPE MEETING
Il 4 e il 5 Novembre si è svolto a Leida – Olanda il primo incontro della Federazione HHT Europe in presenza dopo la pandemia del 2019. Circa 35 partecipanti, fra i quali anche ricercatori dell’Università di Leida, che si dedicano allo studio dell’HHT. Le delegazioni più numerose sono state quelle della Spagna 6 partecipanti, dell’Italia 5 e dell’Irlanda 3. Il meeting è stato organizzato con cura dal Board della Federazione con il coordinamento di Claudia Crocione referente di tutto il lavoro.
Il tema generale è stato: come sviluppare HHT Europe nei prossimi 5 anni. È stato affermato più volte che tutti i contenuti e le idee sono da intendersi come pensieri, necessità, proposte dei pazienti, che non interferiscono con la prospettiva specifica dei medici e dei ricercatori.
3 gruppi di lavoro hanno affrontato separatamente i temi: Futuro della Federazione; Priorità nella ricerca dalla parte dai pazienti; Giovani, donna, famiglia.
Il direttivo elaborerà tutte le proposte emerse nei gruppi, ne farà una sintesi ed indicherà una priorità perseguibile, che verrà proposta alle Associazioni nazionali.
Nella prima sessione si è discusso dello sviluppo futuro HHT Europe, dell’interesse a far nascere associazioni nazionali a partire dal basso: Olanda, Belgio… Est europeo?
La seconda sessione è stata dedicata al coinvolgimento delle Associazioni a favore delle Malattie Rare: il nostro docufilm è stato molto apprezzato, e ne è stata chiesta la disponibilità per un possibile utilizzo più esteso. Sono stati ripresi temi già discussi nel convegno in Portogallo come contributo delle associazioni su temi ancora in discussione riguardo anemia, secondo riscontro nel genoma HHT e screening cerebrale.
Nella 3 sessione sono stati affrontati nuovi argomenti da condividere in ambito internazionale: i risultati delle surveys, esempi di coinvolgimento di giovani target 20-35 anni, come la Graphic Novel di Amro-France e la possibilità di tradurla e diffonderla.
Nella 4 sessione si è parlato dei metodi di gestione delle Associazioni dei Pazienti; delle esperienze di coinvolgimento di volontari; di comunicazione fra pazienti e medici; l’uso di zoom programmati come strumento di confronto; della interessante organizzazione territoriale dell’HHT Spagna.
Infine, nella 5 Sessione si sono affrontati i temi della ricerca HHT: lo scenario attuale dei farmaci e la sperimentazione delle nuove strumentazioni di imaging che avranno una definizione ancora maggiore per studiare e trattare le alterazioni vascolari.
Alla fine della prima giornata ci è stata offerta l’opportunità di visitare il Laboratorio dell’Ospedale Universitario di Leiden, dove studiano l’HHT e dove, negli ultimi 20 anni, hanno contribuito a definire il percorso e i mediatori che conducono dall’errore genetico all’alterazione vascolare.
La visita guidata ci ha dato la possibilità di vedere le colture di cellule umane HHT e, ad alto ingrandimento, i modelli di capillari retinici di topo HHT sui quali vengono studiate le modalità di accrescimento delle cellule alterate e la loro reazione a mediatori e a farmaci.
Per concludere, è una vera emozione partecipare a questi eventi, perché, se ci volgiamo indietro solo di pochi anni, possiamo constatare quanto è stato fatto per l’HHT e le possibilità che già si delineano per la sua cura ad un orizzonte non molto lontano; e soprattutto che non siamo soli nell’affrontare i suoi problemi.
VAD044: un nuovo farmaco per la teleangiectasia emorragica ereditaria (HHT)
AKT è una proteina che si trova nel citoplasma delle cellule e ha un ruolo chiave nell’angiogenesi perché regola la rimodulazione vascolare.
Nelle persone con HHT e deficit di ALK1 o endoglina, c’è una iperattivazione della AKT nelle cellule endoteliali, che determina una angiogenesi patologica.
VAD044 è un farmaco orale che inibisce l’AKT ripristinando, si presume, una angiogenesi normale.
L’utilizzo di questo farmaco nel trattamento dell’HHT deriva dall’osservazione di una paziente che assumeva un farmaco analogo per il trattamento del tumore al seno che ha notato un crollo verticale delle sue epistassi.
Su questa base si è passati alla verifica in vitro dell’efficacia di questo farmaco sull’AKT ed è stato confermato che effettivamente si ottiene una inibizione di questa proteina e una efficace rimodulazione dell’angiogenesi.
L’azienda VADERIS, produttrice del farmaco, ha quindi proposto uno studio randomizzato in doppio cieco multicentrico internazionale per valutare la sicurezza e l’efficacia di due dosi differenti di questo farmaco in pazienti con teleangiectasia emorragica ereditaria.
Così è stato così pianificato lo “STUDIO CLINICO VAD044 negli adulti con teleangiectasia emorragica ereditaria (HHT)”.
L’obiettivo del trattamento con questo farmaco è la normalizzazione della vascolarizzazione riportando l’AKT a livelli di normalità.
Promotore dello studio: VADERIS Therapeutics AG, società di biotecnologie che si dedica allo sviluppo di nuovi farmaci per le malattie rare come l’HHT.
I centri partecipanti allo studio sono 6 fra i quali anche il Centro di Crema, e quindi 1 centro in Olanda, 1 in Spagna, 2 centri negli stati Uniti e 1 in Canada:
- HHT Center Crema – Elisabetta Buscarini – Italia
- St. Antonius Hospital – JJ Mager – Olanda
- Hospital Belvitge – Antoni Riera – Spagna
- Massachussets General Hospita l- Hanny Al-Samkari – Stati Uniti
- Washington University – Murali Chakinaia
- Toronto HHT – Marie Faughnan – CANADA
Sono stati arruolare in totale 80 pazienti, con una frequenza di epistassi superiore 20 episodi al mese e più di 80 minuti complessivi di sanguinamento nel mese, con carenza cronica di ferro che produce anemia o che richiede comunque una significativa integrazione di ferro.
I pazienti sono stati tenuti in osservazione per un periodo di 56 giorni con l’utilizzo di un’app. Quelli eleggibili per il trattamento, sono stati poi sorteggiato per uno dei tre bracci, che sono: 1) placebo, 2) una dose da 30 mg, 3) una dose da 40 mg per 3 mesi.
Durante il periodo di osservazione e per tutta la durata dello studio sono state registrate le epistassi e la loro durata con una app molto intuitiva scaricabile sul cellulare, che ha registrato frequenza, durata, intensità e punteggio di gravità.
Lo studio, a questo punto, è in fase conclusiva, e fra pochi mesi si dovrebbero avere i primi risultati.
Lo studio VAD044 dovrà rispondere ai quesiti: se VAD044 è un farmaco ben tollerabile, se si è verificata una significativa riduzione delle epistassi, il miglioramento dell’emoglobina e del patrimonio di ferro, cosa
succede alle teleangiectasie, che ci si aspetta si riducano in numero e dimensione, cosa accade della qualità della vita delle persone che rispondono a questi trattamenti.
Lo studio preliminare nell’uomo ha dato ottimi risultati in termini di sicurezza gli effetti collaterali sono stati molto tollerati e di scarsa importanza clinica
Speriamo quindi in una risposta positiva, naturalmente!
Dott. Andrea Giacomelli
YES TO THE FUTURE – La storia di Anna
Dire sì alle sfide della ricerca, per mettere in moto un futuro migliore
Per i pazienti affetti da una malattia rara è importante che la condizione venga conosciuta in tutti i suoi aspetti e che si rendano disponibili cure efficaci.
Ciò interpella direttamente la ricerca, ma interpella nello stesso modo anche i pazienti, i quali devono collaborare per far progredire sia la conoscenza della malattia che la sua cura.
Sono acquisizioni non casuali (diffidare sempre di chi annuncia una soluzione improvvisa), che richiedono un lungo e minuzioso lavoro, quale è il metodo scientifico. Vale a dire il confronto continuo delle acquisizioni e dell’evidenza clinica per quanto riguarda l’efficacia delle cure.
Per le malattie rare è più difficile, sia per il minore interesse che queste incontrano nei confronti delle malattie più comuni, ma soprattutto per il numero ridotto dei pazienti e quindi del numero delle osservazioni. E l’evidenza scientifica si basa anche sulla consistenza delle osservazioni disponibili.
Qual è il ruolo dei pazienti nella ricerca? I pazienti dovrebbero svolgere una parte attiva, sia per la loro prospettiva della malattia, preziosa per i ricercatori, sia partecipando agli studi che li riguardano.
Sono impegni peculiari anche per le associazioni dei pazienti, che sempre più sono chiamate a collaborare con le reti dei centri di riferimento e di ricerca.
Tuttavia non è così semplice, perché spesso le persone mostrano una certa ritrosia a essere coinvolte in uno studio clinico. Quasi un timore di essere oggetto più che soggetto. O la paura di effetti imprevisti o imprevedibili. O ancora la sensazione di non avere il controllo della situazione.
Può essere comprensibile. Ma evidentemente ciò implica scarsa conoscenza delle procedure che regolano la ricerca e che sono molto ben definite. E quindi anche un problema di corretta informazione, di fiducia e di supporto nelle varie fasi che caratterizzano lo studio clinico.
Le associazioni dei pazienti conoscono queste difficoltà e, per quanto possibile, cercano di far conoscere questi temi, in collaborazione con le altre associazioni e con i centri di riferimento: è un argomento che abbiamo sempre affrontato nelle nostre 23 riunioni annuali, nelle nostre comunicazioni, nelle nostre news.
In linea con questa necessità informativa, quest’anno abbiamo prodotto un nuovo filmato educativo che spiega, in modo molto comprensibile, come procede la ricerca e come possono i pazienti collaborare all’acquisizione di nuovi dati, nuove conferme e farmaci nuovi e più efficaci.
Soprattutto viene spiegato dalla prospettiva del paziente, grazie alla disponibilità, e più ancora direi la capacità di Anna, che ha raccontato la sua esperienza senza intermediazioni nel docufilm “YES TO THE FUTURE – La storia di Anna”.
Il docufilm è stato presentato, e ha riscosso molto successo, sia nella 23a Riunione Annuale dei Pazienti a Crema Il 21 ottobre, sia a Leida, in Olanda, il 4 Novembre 2023 al meeting della Federazione europea delle Associazioni HHT.
Il film è disponibile per la visione sul nostro sito web www.hht.it sia nella versione completa che dura circa 26’ sia nella versione corta, circa 10’, con i sottotitoli in Inglese per una fruizione estesa anche agli altri paesi europei.
PIANIFICAZIONE FAMILIARE, INTIMITA’ E CONTRACCEZIONE NELLE PERSONE CON TELEANGIECTASIA EMORRAGICA EREDITARIA
Risultati di una indagine europea. Dott.ssa Josefien Hessels
Nella Riunione dei pazienti del 21 ottobre 2023, sono stati presentati i risultati di una indagine promossa da EPAGs e VASCERN HHT per indagare questi temi in connessione con l’HHT.
L’inchiesta è stata condotta a livello europeo con dei questionari inviati a tutti i pazienti HHT aderenti alle varie associazioni europee. Il questionario on line, anonimo, tradotto in tutte le lingue europee, poneva una serie di domande sia generali che specifiche su affettività, intimità, sessualità e contraccezione e aveva una parte riservata al partner del paziente, in modo da ottenere una prospettiva familiare.
L’indagine ha ottenuto un grande successo, a conferma dell’importanza attribuita a questa iniziativa: 827 questionari completati; 572 persone con una diagnosi definita di HHT.
I pazienti che più hanno risposto sono i francesi, poi gli italiani (94), i danesi e via via tedeschi, olandesi e le altre nazionalità, il ché riflette l’attività dei centri di riferimento.
RISPOSTE DEI PAZIENTI
Relazioni affettive
Per la maggior parte dei pazienti, L’HHT non ha nessuna influenza sulla decisione di avere relazioni affettive; per una piccola parte, comporta invece un certo timore.
L’HHT influenza la scelta su gravidanza e figli?
La scelta di avere o non avere figli ha varie motivazioni. Ma l’HHT non sembra une di queste. Per cui la risposta prevalente è che la domanda non corrisponde alla esperienza di chi ha risposto. Per alcuni, sapere di avere HHT ha spinto più per avere figli piuttosto che per non averne.
Pianificazione familiare
L’influenza dell’HHT sulla pianificazione della famiglia potrebbe essere ridotta dalla maggiore disponibilità di informazioni di facile comprensione, dall’accesso facilitato a cure migliori, da gruppi di supporto fra pazienti.
L’HHT influenza l’attività sessuale?
Il 57% risponde no; il 28% risponde si; Il 15% non so.
Per la maggior parte delle persone (44), l’epistassi è la manifestazione che più può interferire. Altri sintomi sono legati all’anemia: affaticamento, scarsa tolleranza allo sforzo, fatica a respirare.
Cosa potrebbe ridurre l’influenza dell’HHT sull’attività sessuale?
La cosa più importante è che il partner conosca l’HHT. Poi che i sintomi siano lievi e una maggiore attenzione a questo problema da parte delle persone con HHT, ma anche da parte dei curanti.
Contraccezione
Il contraccettivo più utilizzato è la contraccezione ormonale, seguito dai metodi di barriera.
RISPOSTE DEI PARTNERS
- Le risposte complete sono state 49. Purtroppo meno di quanto atteso. Quasi tutte donne.
- Hanno complessivamente confermato quanto già detto dai pazienti: nessuna o minima interferenza sulle relazioni affettive.
- Il fatto che il partner abbia l’HHT non influenza la decisione su gravidanza e figli. Semmai è maggiore la scelta di avere figli piuttosto di non averne. L’unica tendenza confermata è quella di avere un numero minore di figli.
- Anche per il 60% dei partners l’HHT non influenza l’attività sessuale. Però per il 35% ci può essere un certo imbarazzo nel vedere il partner con qualche sintomo.
- Anche per i partners è molto importante che ci sia la consapevolezza piena di cosa l’HHT comporta sull’attività sessuale e naturalmente più lievi sono le manifestazioni e meglio è.
CONCLUSIONI
- Per la maggior parte dei pazienti l’HHT non influenza le decisioni di pianificazione familiare.
- Nel 55% dei pazienti l’HHT non influenza l’intimità e l’attività sessuale.
- In una minoranza, 27%, invece l’HHT influenza l’attività sessuale per la paura di avere sintomi, prevalentemente epistassi.
- La contraccezione ormonale è la più utilizzata.
L’HHT ha una influenza sulla pianificazione familiare, sull’intimità e l’attività sessuale solo in una piccola parte dei pazienti. E questo è molto importante per tutti, per i pazienti, ma anche per i curanti e per le indicazioni da dare in futuro.
Dott. Andrea Giacomelli
*Rappresentanti dei pazienti
** Rete Europea dei Centri di riferimento HHT
HHT E PREVIDENZA SOCIALE
Esenzioni, trattamento di malattia, Invalidità civile, Handicap
Esenzioni, trattamento di malattia, Invalidità civile, Handicap
Una domanda frequente nelle nostre Riunioni Annuali dei Pazienti riguarda quali aiuti possano avere le persone con HHT dalle istituzioni per le difficoltà che la malattia comporta. In genere questa domanda si accompagna a un evidente sensazione di frustrazione e di abbandono, perché, a un disagio reale quasi mai corrisponde un riconoscimento adeguato. Inoltre non è facile orientarsi in un groviglio di normative che si sono sovrapposte e complicate nel tempo.
Per questo, già da un paio di anni, è disponibile sul nostro sito web una sintesi orientativa che invito a consultare: